O Museu Carlos Machado está instalado no antigo Convento de Santo André, edifício que remonta ao século XVI, tendo sido fundado em 1567 por Diogo Vaz Carreiro e sua mulher Beatriz Rodrigues Camelo e entregue definitivamente à ordem feminina de S. Francisco em 1577. Este edifício é um dos belos exemplares de arquitetura conventual de Ponta Delgada, tendo sofrido várias alterações ao longo dos séculos, até ser adaptado a Museu em 1930.

A inauguração em 1880 do Museu Carlos Machado, então designado “Museu Açoreano”, reflete a mentalidade científica dessa época, nomeadamente o grande interesse pelas Ilhas demonstrado pelos naturalistas, a par da divulgação da teoria da evolução das espécies de Darwin e das campanhas oceanográficas de Sua Alteza o Príncipe Alberto de Mónaco e El-Rei D. Carlos. As primeiras coleções de História Natural foram reunidas por Carlos Maria Gomes Machado, Reitor do antigo Liceu Nacional de Ponta Delgada e professor da disciplina de Introdução à História Natural.