As Misericórdias foram instituídas em Portugal com o alto patrocínio da rainha D. Leonor, a partir de 1498, com a finalidade de assistir aos pobres e enfermos. A Misericórdia de Penamacor data, certamente, do reinado D. Manuel I (1495-1521), em cuja época a vila regista um assinalável surto de crescimento urbano, atestado pelos numerosos apontamentos arquitectónicos disseminados pelo arrabalde, de feições caracteristicamente manuelinas, cujo o melhor exemplo é o bonito portal da própria igreja, com as suas arquivoltas ornadas de motivos vegetalistas, típicos do gótico final português. No interior sobressai o altar-mor, em talha de estilo nacional, bem como as magníficas imagens de Nossa Senhora das Dores e do Senhor dos Passos, que ocupam os altares laterais. À porta da Misericórdia funcionou, até ao primeiro quartel do séc. XX, a roda dos expostos, artifício pelo qual se recebiam os recém-nascidos enjeitados. Por tradição, que ainda se mantém, cabe ao sino da Misericórdia anunciar o falecimento dos naturais da vila.